Situada en la década de 1950, la trama gira en torno a en Miriam 'Midge' Maisel, una joven de 25 años de edad que vive con su marido y sus dos hijos en Nueva York. Midge es el ejemplo perfecto de mujer de la década de los 50: hija obediente y esposa que cuida de su marido, un hombre que tiene un gran trabajo en la empresa de su padre. Un día, la vida perfecta de Midge cambia radicalmente cuando su marido la deja por otra mujer. De repente, Midge se encuentra completamente sola y perdida, y únicamente su propio ingenio será lo que la ayude a empezar de cero. Así, sin saber muy bien cómo, Midge se convierte en una de las primeras mujeres en el mundo de la comedia.
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